金沢大学 自然科学研究科 計算科学コース

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筋疾患のタンパク質のシミュレーション

高須昌子(東京薬科大学生命科学部)   Takasu Masako(Tokyo Univ. of Pharmacy and Life Sciences)

概要
FHL1(Four and half LIM domain protein 1) タンパク質は、 ４個と半分のLIMドメインが並んだ構造をしている。 LIMドメインは亜鉛を含むジンクフィンガー構造を持つ。 FHL1は横紋筋で強く発現していて、筋肉の成長・構造維持や シグナル伝達に関与していて、変異により筋疾患が生じる。 　本研究では、FHL1タンパク質からLIM2ドメイン部分を切り出し、 分子動力学シミュレーションを行い、野生型と５種類の変異型の 水溶液中での構造を比較する。

Predicting solvent effects on chemical reactivity: successes and challenges of quantum chemical models.

Manuel Ruiz-Lopez(Theoretical Chemistry and Biochemistry, University of Lorraine)   Manuel Ruiz-Lopez (University of Lorraine)

概要

バナナ状タンパク質による脂質二重膜の形態変化

野口博司(東京大学物性研究所)   Hiroshi Noguchi (Tokyo Univ.)

概要

Energy exchange network model for inter-residue interactions in a thermally fluctuating protien molecule

倭剛久（名古屋大学大学院理学研究科）   Takahisa Yamato (Nagoya Univ.)

概要

　蛋白質は複雑多自由度な高分子であり、適切なモデル化が有効である。 例えば、格子モデルは複雑な蛋白質を単純化した表現を、また、郷モデル は整合性原理に基づいて、立体構造形成に関わる分子内相互作用の要とな る部分を抽出している。
　我々は、アミノ酸残基間の相互作用を「エネルギーの伝導度」定量化した。 この記述はイエロープロテインの光励起エネルギーの振動エネルギー緩和経路 の同定に有効であった[1,2]。さらにすすめて、「蛋白質反応を、アミノ酸相互 作用ネットワーク(Energy exchange network(EEN))の再編」として表現する方法を 提案している[1, 2, 3, 4]。
　まず、この手法をsingle domain allostery を示す小型の水溶性蛋白質に適用 した[3,4]。その結果、PDZ3ドメインのリガンド結合能に大きな影響を及ぼす C端末ヘリックスがEnergy exchange networkの重要な位置を占めていること がわかった。また、膜蛋白質の粗視モデルによる考察[5]と平行して、GPCRの EEN解析を実行した。アロステリック効果を呈示する膜蛋白質の残基間相互作用 の特徴を調べ、アドレナリン受容体の反応をEENの再編として記述することが できた[6,7]。

文献

生体分子粗視化シミュレーションの最前線：現状と課題

高田彰二（京都大学理学研究科）   Shoji Takada (Kyoto Univ.)

概要

計算機能力の向上およびアルゴリズムの技術革新により、原子レベルの生体分子のエネル ギー解析や分子動力学シミュレーションは、年々その適用範囲を伸ばしている。しかし同 時に、構造生物学やゲノムシークエンシングの技術革新も目覚ましく、分子シミュレーシ ョン解析のニーズも急激に大規模化している。そこで近年、原子レベルより分解能を落と して計算の高速化をはかった粗視化シミュレーションが盛んに研究されるようになった1)。 本講演では、生体分子系の粗視化シミュレーションの現状を概観し、その適用例をいくつ か紹介し、その課題を整理したい。
　粗視化シミュレーションのモデルは多様でありスタンダードがない。蛋白質の粗視化モ デルは、弾性ネットワークモデルと郷モデルがきっかけとなり、2000年以降それらを改良 して様々なモデルが提案され応用されてきた。これらは、「実験による既知構造を参照して ポテンシャル関数が記述される」という特徴をもつ。一方で、生体膜は、基本的に液体性 が強く結晶化に不向きであり、逆に言うと純粋に物理的な粗視化が可能であり、またそれ がMARTINIモデルなどで成功を収めてきた。蛋白質核酸系と生体膜蛋白質系については、 これらのハイブリッドな取扱いがなされているが、蛋白質核酸生体膜すべてをうまく扱え る粗視化モデルはまだ実現していない。また、過去10年、粗視化モデルに含まれるパラメ ータを高分解能計算に基づいて合理的に決定するマルチスケール技法が盛んに研究され、 その実用性と限界がある程度見えてきた。私たちは、蛋白質から出発し、10原子程度を一 つの粒子として取り扱う粒度のモデルで、核酸を含めた系をシミュレーションできるモデ ルと、それを実装したソフトウエアCafeMolを開発してきた2)。
　同時に私たちは、CafeMol等を用いて、蛋白質と核酸の分子複合系について様々な細胞 生物学的課題に取り組んできた。蛋白質フォールディングは、長時間ダイナミクスが重要 であり、粗視化シミュレーションが威力を発揮した一つの代表例である3)。また、分子モー ターは、ゆらぎを利用した10nm規模の大きな運動を含んでおり、粗視化シミュレーショ ンの格好の適用例である4)。さらに、細胞核内の蛋白質は規模が大きくまた天然変性領域に 富んでいるため、核内分子の構造動態計算は、現在のところほとんど粗視化シミュレーシ ョンでのみ研究が行われている5)。
　粗視化シミュレーションの技術面における最大の課題は、非常に単純に、計算速度をあ まり落とさない範囲でいかに計算精度を上げられるか、という点である。マルチスケール アルゴリズムによるパラメータチューニング、相互作用の非等方化、静電相互作用の高精 度化、粗視化粒子サイズの最適化などの試みについて紹介する。

文献

1) S. Takada, Curr. Opi Struct. Biol. 2012
2) H. Kenzaki et al, J. Chem. Theor. Comp 2011
3) S. Takada et al, J. Chem. Phys. 1999
4) N. Koga and S. Takada, PNAS 2006
5) T. Terakawa et al, JACS 2012
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